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Rebeccayy
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发表于:2022-07-07 03:25|只看楼主
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世上最幸运的孩子,被“泥巴”救了一条命

2010年,南非本科生莉莉 · 霍尔斯特(Lilli Holst)正在做作业。她参与了一个主题为“搜寻新噬菌体”的科学项目。莉莉从一枚烂茄子底下刮了些脏泥巴下来,这样的土壤里往往有着丰富多样的微生物,她在芦荟园和蚯蚓盆里就有收获,在茄子土里也不例外。她发现了一种能杀死某些分歧杆菌的新噬菌体病毒,给它起名叫“泥巴”(Muddy)。


接下来的几年里,噬菌体“泥巴”被冷冻,被繁殖,漂洋过海,从非洲到美国,成了噬菌体专家格雷厄姆教授(Graham Hatfull)的收藏之一。


再过八年,“泥巴”将成为一个小姑娘仅有的1%生存机会。


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痊愈后的伊莎贝拉抱着一只小狗 | bbc


伊莎贝拉(Isabelle Holdaway)是英国肯特郡的一个小姑娘,她生来就患有囊性纤维化(cysticfibrosis, CF)这一遗传病[1]。特定基因的突变,使得她呼吸道的分泌物变得黏糊糊的,难以完成呼吸道正常的自我清洁。因此伊莎贝拉的呼吸道对细菌的抵抗能力很弱,特别容易反复感染。实际上,难治复发的肺部疾病,正是囊性纤维化患者发病和死亡的首要原因[2]。


从小,伊莎贝拉就不停地跟肺炎做斗争。2017年夏天,16岁的小伊莎贝拉已经跟两种顽固的菌株抗争了整整8年,肺功能不到正常的三分之一。医生认为,双肺移植是最好的选择,但现在的感染有扩散的风险


移植手术进行顺利,但伊莎贝拉的新肺果然被感染了——移植需要使用免疫抑制剂,伊莎贝拉还并发着糖尿病,这些都是高危因素。可怕的脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)在她的移植伤口上、肝脏里、皮肤中疯狂生长,各种抗菌药物都无法与之抗衡。


伊莎贝拉的主治医师海伦(Helen Spencer)十分担忧,在过往经验里,移植后感染分枝杆菌的病人都没活下来,即使用尽治疗手段,最多也撑不过一年。


伊莎贝拉在医院里住了足足9个月,医生们尝试了各种方法,但这种广泛耐药的细菌实在难以杀灭。小伊莎贝拉皮肤溃烂,瘦骨嶙峋,肝脏衰竭,在重症监护室里,医生告诉她的家人,她只有不到1% 的生存机会,也许是时候回家接受姑息治疗了。


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伊莎贝拉肺移植手术伤口感染,细菌培养出分枝杆菌。| 文献1


然而伊莎贝拉的母亲乔(Jo)无法眼睁睁看着女儿等死。


她疯狂地在网上搜索一切可能的治疗方法,有一天,她读到了噬菌体治疗的相关报道。


乔看到了一线曙光,她立刻咨询了海伦医生,询问是否可以试试噬菌体。幸运的是,伊莎贝拉所在的大欧蒙街儿童医院(Great Ormond Street Hospital)与匹兹堡大学的格雷厄姆教授有交流合作。格雷厄姆教授已经研究噬菌体长达三十余载,在知道伊莎贝拉和另一位青少年的状况后,他愿意为了两个生命垂危的青少年最后一搏。



噬菌体治疗,

是啥?


噬菌体是一种“吃细菌,不伤人”的病毒。这种病毒可以感染特定的细菌株,利用细菌里的营养产生大量自己的“复制体”。被感染的细菌会裂解,释放出“下一代噬菌体”。“下一代”们再找到同样的菌株感染……如此循环,就可以杀灭特定的细菌。


其实,噬菌体并非新科技,而是老武器。自从在上个世纪被发现后,噬菌体就被用于治疗人体细菌感染。在抗菌素尚未普及的当时,噬菌体治疗是一种普遍使用的抗感染手段,一些大药厂如礼来也销售噬菌体抗菌药。冷战期间,由于药物交易被封锁,共产主义国家普遍使用噬菌体治疗痢疾、伤寒、霍乱等细菌感染,我国还有用噬菌体治疗烧伤后绿脓杆菌感染的案例。1959年的电影《春满人间》,讲述的就是噬菌体治疗绿脓杆菌感染的情节。


然而,噬菌体的抗菌谱窄,制备繁琐,容易过敏和耐受。随着疗效更为稳定的广谱抗菌素的普及和不断升级,目前只有少数国家如格鲁吉亚将噬菌体治疗作为临床常规[3]。


噬菌体之所以再度被重视,是因为人类和细菌的战争又进入了“人类败退”的阶段。


近年来,随着抗菌素的滥用,抗菌素升级的迟滞,对目前所有抗菌素都耐药的“超级细菌”层出不穷。以前一瓶就可以救命的青霉素,现在用了几十瓶都可能毫无效果。


在抗生素耐药时代,噬菌体作为古老的抗菌武器重新进入了研究者的视野。随着基因测序和基因编辑技术的发展,人类对噬菌体的认识也从粗放转向了细致。噬菌体裂解酶、噬菌体鸡尾酒、基因编辑噬菌体等不同于既往噬菌体治疗的新方式,也陆续获得了成功。



噬菌体鸡尾酒,

联合出击


格雷厄姆教授一共收集了15000余种噬菌体。为了治疗伊莎贝拉,科学家从这浩如烟海的噬菌体中,挑出了有希望的几十种进行试验。在培养皿中,数千种噬菌体组合轮番上阵,最终确定有3种噬菌体能够感染伊莎贝拉体内的菌株,“泥巴”是效果最好的一个。科学家还对另外2种“温和型噬菌体”进行了基因编辑,以提高对细菌的杀伤力。假如只有“泥巴”孤军奋战,细菌很容易演化出抗性。三管齐下抗感染,效果就会好多了。


2018年6月,伊莎贝拉接受了噬菌体鸡尾酒治疗,噬菌体通过静脉注射注入她的身体,同时也被涂抹在她的皮肤上。


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用来治疗伊莎贝拉的三种噬菌体,从左到右分别是Muddy, BPs,和 ZoeJ | 文献1


伊莎贝拉的病情,发生了大逆转!


仅仅六周后,伊莎贝拉的皮肤开始愈合,肝脏扫描显示感染消失。她开始正常进食,能够站立,恢复活力,甚至有力气和家人吵架。


在移植了供者的肺之后,伊莎贝拉的肺功能得到了提高,但严重的肺感染让她的新肺机能依然远不及正常人。在经过噬菌体治疗后,伊莎贝拉的肺重获新生,代表肺通气功能的指标甚至恢复到了正常范围。除了肺功能的恢复,那些被细菌占据的伤口也结痂愈合了。


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伊莎贝拉肺功能变化情况,蓝色方块代表第1秒用力呼气容积,红色三角代表用力肺活量。| 文献1


伊莎贝拉成了世界上第一例基因编辑噬菌体治疗的成功案例,也成了妈妈口中“世界上最幸运的孩子”。


她并未经历严重的过敏等副作用,仅仅通过定期的噬菌体混合液注射,就达到了以前众多抗菌素联用都难以企及的效果。


尽管还没有在更多的患者身上重复,她的治疗故事还是在《自然-医学》上占得了一个通讯的版位[1],引得媒体争相报道。


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医生海伦(左)与伊莎贝拉一家 | Great Ormond Street Hospital


伊莎贝拉是幸运的,拥有一位不言放弃的母亲,遇到了勇于尝试的海伦医生,得到了噬菌体专家格雷厄姆教授的全力帮助。研究团队花费了数月时间找到了针对她感染菌株的噬菌体,利用基因编辑技术提高了噬菌体的杀菌作用,各种机缘之下,伊莎贝拉的感染得到了有效的控制。


现在,伊莎贝拉依然需要每天接受两次注射,但她的健康状况相当稳定。她在学习开车,准备大学入学资格考。这些平平常常的生活,这些可期待可计划的将来,在“泥巴”出现之前是不可想象的。


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伊莎贝拉(右)与母亲乔(左) |Christian Sinibaldi


作为抗菌素耐药绝境下的一线曙光,噬菌体治疗已经是众多药厂的发展方向。加上分子生物学技术的发展和专利相关考量,2014年开始,就有数家公司开始了基因编辑噬菌体治疗感染的临床前研究,投资金额都是2000万起。而欧盟牵头的“Phagoburn计划”,更是显露出国家政策层面的支持态度,吸引更多的研究者投入噬菌体的研究。格雷厄姆教授的噬菌体库中,甚至还有着像莉莉这样参与科学教育项目的学生们的贡献。


在祝贺伊莎贝拉得救的同时,我们也应该意识到,不是每个人都会如此幸运。


一是人类已知的噬菌体还太少。伊莎贝拉感染的脓肿分歧杆菌就有许多不同的菌株。“泥巴”帮了伊莎贝拉大忙,但对感染其他菌株的人可能完全无效。我们需要更庞大的噬菌体库,才能对抗日益庞大的耐药菌大军。


二是时间不等人。细菌生长、噬菌体繁殖都需要时间,每一次“噬菌体是否有效”的测试都要一周左右。如果要对噬菌体进行基因修改,就还需要额外的时间。为伊丽莎白找合适的噬菌体花费了数月时间。与伊莎贝拉同在大欧蒙街儿童医院的另一青少年,就没能撑到奇迹发生,她在2018年1月去世,能对抗她菌株的噬菌体在她过世后才被筛出。


三是伊莎贝拉只是个案。噬菌体疗法在其他人身上能否展现同样的效力,还要看未来的更多验证。


噬菌体的奇迹值得被传颂,减少抗生素耐药则依然是目前的当务之急。在抗菌素耐药严重的当下,避免盲目用药,减少耐药性感染发生在自己身上的风险,是我们能为自己、为人类做的一件最好的事情。

来源:果壳

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发表于:2022-07-07 15:31|只看TA
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那个原始发现者黑人学生的照片怎么没有?

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